سقط مکرر

سقط مکرر به سه نوبت (یا بیشتر) از دست رفتن حاملگی قبل از هفته ۲۰ بارداری اطلاق می شود که با ناباروری متفاوت است. حدود ۱۵ تا ۲۵ درصد زنان با بارداری شناخته شده تجربه یک بار و تنها یک درصد دارای سابقه ۳ بار سقط متوالی هستند. زوج هایی که این مسئله را تجربه می کنند نیازمند ارزیابی های پزشکی و حمایت روانی اند.

علل ایجاد سقط مکرر

متاسفانه علت سقط مکرر تنها در ۵۰ درصد بیماران مشخص می شود و علت مابقی ناشناخته است. محققان عوامل متعددی را در بروز سقط دخیل می دانند که در اینجا به مهمترین آنها اشاره می شود:

1. علل ژنتیکی و کروموزومی

ناهنجاری در ساختمان و یا تعداد کروموزوم ها علت حدود ۵۰ درصد سقط های زود هنگام تک گیر می باشد. از میان آنها جابجایی کروموزومی یا Translocation شایعترین ناهنجاری ارثی می باشد. درصد معناداری از سقط مکرر نیز با ناهنجاری در ساختمان و یا تعداد کروموزوم (نظیر آنپلوئیدی، موزائیسم، جابجایی کروموزومی یا حذف و یا معکوس شدن کروموزومی) در ارتباط می باشد. جابجایی کروموزومی در ۴ درصد زوج های دارای سقط مکرر دیده شده است در حالیکه این افراد خود سالم می باشند.

۲. سن

با بالا رفتن سن مادر احتمال بروز سقط افزایش می یابد بطوریکه پس از ۴۰ سالگی تقریبا 1/3 بارداری ها به سقط می انجامد و این میزان پس از ۴۵ سالگی تقریبا به ۸۰ درصد می رسد. هم چنین افزایش سن پدر نیز امروزه بعنوان عامل خطر زا در بروز سقط مکرر مطرح است.

۳. اختلالات غدد درون ریز

ناهنجاری های هورمونی علت ۱۵ تا ۶۰ درصد سقط های مکرر به شمار می رود، این اختلالات عبارتند از:

نقص فاز لوتئال  (Luteal Phase Defect)

پروژسترون عامل مهم جهت لانه گزینی و تداوم بارداری می باشد، بنابراین اختلال در تولید و یا عملکرد پروژسترون بر روند بارداری تاثیر مستقیم دارد. نقص فاز لوتئال که با نقصان تولید پروژسترون همراه است می تواند در بروز سقط نقش داشته باشد گرچه در این زمینه اختلاف نظرهایی وجود دارد.

دیابت

دیابت ملیتوس کنترل نشده می تواند با سقط مکرر همراه شود. مطالعات متعدد ارتباط مستقیم بین افزایش میزان هموگلوبین گلیکوزیله ( Hb A1 c) و بروز سقط و بد شکلی های مادرزادی را نشان داده است.

سندروم تخمدان پلی کیستیک PCOS) (

میزان سقط در افراد مبتلا به PCOS حدود ۲۰ تا ۴۰ درصد می باشد. مکانیسم های دخیل در این زمینه گرچه ناشناخته است اما می تواند با مقادیر افزایش یافته LH ، تستوسترون و آندرستندیون سرم که بر آندومتر تاثیر نامطلوب دارد و یا مقاومت به انسولین که در این بیماران مشاهده می شود، مرتبط باشد.

اختلال هورمون های جنسی که در افراد مبتلا به PCOS پدیدار می شود همچنین می تواند سبب تخمک گذاری زود و یا دیر هنگام، پذیرش ضعیف آندومتر، آشفتگی در تولید، ترشح و عملکرد پروستاگلاندین ها، عوامل رشد و سیتوکاین ها شود که در حفظ و سلامت بارداری موثرند.

بیماری های غده تیروئید

میزان سقط در زنان دارای مقادیر بالای آنتی بادی های تیروئیدی ( آنتی TPO و یا آنتی TG) نسبت به زنان طبیعی بیشتر می باشد. بیماری های خود ایمن تیروئید با دلایل نامشخص می تواند با نقص در لانه گزینی و ناباروری همراه باشد. پرکاری و کم کاری کنترل نشده غده تیروئید نیز با ناباروری و سقط در ارتباط است.

هیپرپرولاکتینمیا:

 پرولاکتین موجود در سرم، در مقدار طبیعی، نقش مهمی در حفظ بارداری و تداوم آن دارد. در افراد دچار هیپرپرولاکتینمیا درمان های پایین آورنده میزان پرولاکتین با میزان بالای موفقیت بارداری همراه بوده است.

۴. ناهنجاری های رحمی

 بد شکلی های مادرزادی رحم در ۱۰ تا ۱۵ درصد زنان دارای سابقه سقط مکرر دیده شده است. از دست رفتن حاملگی می تواند به علت اشکال در Distention رحم و یا لانه گزینی باشد. رحم دارای تیغه که شایعترین بد شکلی رحم است با ضعیف ترین احتمال در موفقیت بارداری همراه می باشد بطوریکه شانس زنده ماندن جنین در موارد درمان نشده تنها ۶ تا ۲۸ درصد و میزان سقط بالاتر از ۶۰ درصد می باشد. لیومیوما، پولیپ های اندومتر و چسبندگی داخل رحم نیز از دیگر ناهنجاری های رحم اند که با سقط مکرر مرتبط می باشد.

۵. ترومبو فیلی و عوامل فیبرینولیتیک

ایجاد لخته در عروق بخش مادری جفت که کاهش و یا نقص در گردش خون جفت را سبب می گردد. می تواند سبب سقط دیر هنگام جنین، محدودیت رشد داخل رحمی، پارگی جفت و یا مسمومیت حاملگی شود. بیماری های ارثی که با افزایش احتمال لخته در مادر همراه اند مرگ جنین در نیمه دوم بارداری را باعث می شود ولی ارتباط آنها با بروز سقط در نیمه اول بارداری چندان روشن نمی باشد.

۶. عوامل محیطی و استرس

علی رغم توجه بیماران شواهد نسبی بر وجود ارتباط بین عوامل مربوط به شغل، استرس و تماس با مواد شیمیایی محیط با سقط مکرر وجود ندارد.

۷. عوامل دیگر

ارتباط بین سقط مکرر با چاقی، مصرف دخانیات، الکل و کافئین نا مشخص می باشد. برخی عوامل عفونى نظير لیستريا مونوسيتوژنز، توکسوپلاسما گوندی، ویروس سیتومگال و ويروس هرپس سیمپلکس عوامل شناخته شده ای در ایجاد سقط های تک گیر می باشد، اما ارتباط انها با سقط مکرر به اثبات نرسیده است.

میزان FSH و استرادیول روز سوم در زنان دارای سقط مکرر با علت نامشخص بالاتر از زنانی است که سقط مکرر با علت شناخته شده دارند. میزان FSH در این روز بیانگر میزان ذخیره تخمدانی، کیفیت و کمیت اووسیت ها می باشد که در میزان باروری دخالت مستقیم دارد. مطالعات جدید نشان می دهد میزان بروز سقط مکرر در زنانی که همسران آنها دارای آنالیز اسپرم غیر طبیعی بوده و یا ناهنجاری در DNA اسپرم دارند، بالاتر از سایر زنان می باشد.

بیماری سلیاک درمان نشده حتی اگر در فرم تحت بالینی باشد با از دست رفتن حاملگی، اختلال در سیکل ماهانه و نه باروری همراه است و به نظر می رسد که درمان بیماری در بهبود مشکلات فوق موثر است.

تشخیص آزمایشگاهی سقط مکرر

مهمترین بررسی های آزمایشگاهی که در تشخیص، ارزیابی و روند درمانی RPL مورد استفاده قرار می گیرند عبارتند از:

آنتی بادی های ضد فسفولیپید APL))

گروهی از آنتی بادی های غیر اختصاصی برای ارگان اند که حضورشان همراه با نارسایی درباروری است. این نارسایی از نظر بالینی می تواند به صورت سقط مکرر، ناباروری با علت نامشخص و ناباروری در اثر اندومتریوز نمایان شود. این آنتی بادی ها با ایجاد لخته نیز در ارتباط اند. انجام این آزمایش برای تمام بیمارانی که سابقه ۲ یا بیشتر سقط متوالی اند، بیماران با اندومتریوز، عدم موفقیت IVF به علت نارسایی در کاشت، سندروم تخمدان نارس، ناباروری با علت نامعلوم و بیماران مشکوک به لوپوس اریتماتوز توصیه می شود. آزمایش به روش الایزا انجام می پذیرد و طی آن دو کلاس آنتی بادی ( lgG - lgM) اندازه گیری می شود.

آنتی بادی های ضد کاردیولیپین(ACA)

انتی بادی هایی هستند که اغلب بر علیه کاردیولیپین ایجاد می شود که یک فسفولیپید غشایی است. این آنتی بادی ها در بیماری های متعددی نظیر لوپوس اریتماتوز، سندروم آنتی فسفولیپید، واسکولیت و سقط های خود به خودی وجود دارد. حضور این آنتی بادی ها در تعداد زیادی از زنان نابارور و دارای سقط مکرر نشان دهنده نقش ایمونولوژیک آنها در ممانعت از بارداری می باشد. آنتی بادی های کاردیولیپین در سه کلاس IgM ,IgG ,IgA وجود دارند که به روش الایزا قابل تشخیص و اندازه گیری می باشد.

ضد انعقاد شبه لوپوس ( (LAC

این ضد انعقاد یک انتی بادی ضد فسفولیپید می باشد که مستقیما بر علیه فسفولیپید های با شارژ منفی تولید می شود و خود را با افزایش زمان PT، aPTT و یا  dRVVT نشان می دهد. حضور این ضد انعقاد با گستره بالینی متنوعی شامل حوادث ترومبوآمبولی شریبانی و وریدی، کاهش پلاکت و سقط مکرر همراه می باشد. حضور LAC در 1 تا 5 درصد زنان دچار سقط مکرر نشان داده شده است. انجام این آزمایش در تمام بیماران دارای سابقه ترومبوز شریانی و یا وریدی، لوپوس اریتماتوز و زنان دارای سابقه ۲ و یا بیشتر سقط توصیه می شود. آزمایش به روش کو آگلومتری انجام می شود و در حقیقت یک روش غربالی می باشد.

آنتی بادی های ضد تیروئید

آنتی میکروزومال ((Anti TPO و آنتی تیروگلوبولین (Anti TG)

اختلالات خود ایمن غده تیروئید با حضور آنتی بادی های ضد تیروئید شامل Anti TPO و Anti TG مشخص می شوند. این آنتی بادی ها شاخص های مستقلی برای خطر از دست رفتن حاملگی می باشد. زبان دارای انتی بادی های ضد تیروئید نسبت به زنان فاقد آن ۲ برابر بیشتر دچار سقط می شوند و تقریبا  30% زنان دارای سقط مکرر دارای تیتر های افزایش یافته یک یا هر دو آنتی بادی ضد تیروئید می باشد. انجام آزمایش اندازه گیری آنتی بادی های ضد تیروئید در بیماران دارای سابقه ناکفایتی تیرویید، زنان نابارور با علت نامشخص و زنان دارای سقط های مکرر توصیه می شود. از آنجا که در زنان دارای آنتی بادی های ضد تیروئید در سه ماهه اول بارداری شانس سقط و یا بروز اختلال عملکرد تیروئید بعد از زایمان حدود ۵۰ درصد می باشد، انجام آزمون فوق برای تمام زنان در سه ماهه اول بارداری توصیه می شود.آزمون فوق به روش الایزا و یا کمی لومینسانس انجام می پذیرد.

 

 

ترومبوفیلی های مادرزادی

بیماری های ژنتیکی اند که خطر بروز ترومبوآمبولی را افزایش می دهد که در طی بارداری به علت تغییراتی که رخ می دهد این احتمال افزایش می یابد. حوادث ترومبو آمبولیک در بروز سقط های مکرر نقش داشته و تمامی زنان باردار دارای سابقه سقط باید از نظر این بیماری های ژنتیکی بررسی شوند.

 

 

آزمون های ذیل در تشخیص عوامل ترومبوفیلیایی سقط مکرر انجام می گردد:

CS پروتئین، پروتئین های C , S هر دو وابسته به ویتامین K بوده و در کبد سنتز می شوند. پروتئین C مهار کننده برخی از فاکتورهای انعقادی بوده و پروتئین S بعنوان یک کوفاکتور برای پروتئین C عمل می کند. کمبود مادرزادی هر دو پروتئین شناخته شده، که می تواند در بروز ترومبوزهای وریدی نقش داشته باشد. میزان پروتئین C و S در خون بروش الایزا قابل اندازه گیری می باشد.

آنتی ترومبین III

گلیکوپروتئینی غیر وابسته به ویتامین K می باشد که در کبد تولید شده و مهمترین مهار کننده ترومبین و سرین پروتئازهای انعقادی می باشد. کمبود مادرزادی آنتی ترومبین امی تواند در بروز ترومبوزهای وریدی نقش داشته باشد. میزان آنتی ترومبین III بروش الیزا قابل اندازه گیری است.

PT-APTT

این آزمایش ها جهت ارزیابی مسیرهای داخلی و خارجی سیستم های انعقادی انجام می شود. افزایش ΡΤ در کمبود فاکتورهای مسیر خارجی و نیز در اختلالات انعقادی ارثی، بیماری کبد، کمبود ویتامین K و درمان با وارفارین دیده می شود. افزایش APTT در کمبود فاکتورهای مسیر داخلی و وجود مهارکننده های غیر اختصاصی همانند:  LAC Lupus Anti Coagulant)) و در درمان با هپارین دیده می شود.

هموسیستئین  و موتاسیون (Methylene Tetra Hydro Folate Reductase) MTHFR

هموسیستئین اسید آمینه ای است که از تبدیل متیونین به سیستئین ایجاد می شود و دارای خواص آتروژنیک و پروترومبوتیک می باشد. افزایش میزان هموسیستئین خون در اثر نقص مادرزادی آنزیم های در گیردر متابولیسم این اسید آمینه رخ می دهد که مهمترین آن هاMTHFR می باشد، شواهد بالینی نشان داده که افزایش هموسیستئین در خون می تواند به عنوان عامل خطر در بروز بیماریهای ترومبوامبولیک وریدی عمل نماید. مهمترین علت ژنتیکی افزایش هموسیستئین در خون ایجاد موتاسیون در آنزیم MTHFR بوده که در طی آن فعالیت آنزیم کاهش می یابد    (T mutation) و به حرارت حساس می گردد. هموزیگوت های این موتاسیون  (TT) دارای مقادیر افزایش یافته هموسیستئین در خون می باشند که اغلب با کاهش اسید فولیک سرم هم همراه است.

موتاسیون MTHFR با روش PCR قابل تشخیص و شناسایی بوده و میزان هموسیستئین در خون به روش الایزا اندازه گیری می شود.

موتاسیون پروترومبین (Prothrombin Mutation)

پروترومبین پیش ساز ترومبین محصول نهایی آبشار انعقادی و پروتئینی وابسته به ویتامین K است که در کبد سنتز می شود. موتاسیون ژن پروترومبین خطر بروز ترمبوزهای وریدی در طی بارداری را افزایش می دهد. ژن پرو ترومبین بر روی کروموزوم ۱۱ واقع شده است. این موتاسیون باعث جانشینی آدنین بجای گوانین در موقعیت ۲۰۲۱۰ ژن پروترومبین شده که بصورت G20210A نشان داده می شود در افراد هتروزیگوت برای این موتاسیون مقدار پروتئین ۳۰ درصد بالاتر از افراد طبیعی است، موتاسیون ذکر شده به روش PCR قابل شناسایی می باشد.

موتاسیون فاکتور V   (فاکتور لیدن G1691 A Leiden )

فاکتور لیدن شایعترین علت ترومبوفیلیایی مادرزادی می باشد. فاکتور V در پلاسما به فرم غیر فعال حضور دارد که تحت تاثیر ترومبین به فرم فعال خود در می آید که به نوبه خود کوفاکتور تبدیل پروترومبین به ترومبین می باشد. فاکتور V فعال شده تحت تاثیر پروتئازها (پروتئین  (Cغیرفعال می گردد. فاکتور V موتاسیون یافته که بعنوان فاکتور لیدن شناخته می شود، کمتر تحت تاثیر پروتئین C غیر فعال می شود و بنابراین فاکتور V فعال بیشتری در گردش خون وجود داشته که به نوبه خود با تولید بیشتر ترومبین زمینه انعقاد را افزایش می دهد.موتاسیون فاکتور V بروش PCR قابل تشخیص و شناسایی است و مقاومت به پروتئین C که در ۹۵ - ۹۰ درصد موارد بعلت وجود فاکتور لیدن می باشد به روش سرولوژیک قابل اندازه گیری می باشد.

مو تاسيون فيبرينوژن (Beta-Fibrinogen Mutation  )

فیبرینوژن یکی از مهمترین پروتئینهای آبشار انعقادی می باشد که موتاسیون در موقعیت ۴۵۵ ناحیه پروموتری زنجیره بتای آن (G-455A )، باعث افزایش میزان فیبرینوژن شده و خطر ترومبوز را افزایش می دهد. بررسی این موتاسیون با استفاده از روشهای آنالیز DNA قابل انجام می باشد.

موتاسیون Plasminogen Activator inhibitor)PAl)

1-PAI اصلی ترین مهارکننده فعال کننده های پلاسمینوژن در پلاسما می باشد که قادر است به سرعت هم فعال کننده بافتی پلاسمینوژن ( PA-t ) و هم فعال کننده پلاسمینوژن اوروکینازی (u-PA) را غیر فعال نماید  PAI-1 در کبد و سلول های اندوتلیالی تولید شده و تولید آن تحت تاثیر واسطه های فیزیولوژیک می باشد.

PAI-1  مهمترین مهار کننده سیستم فیبرینولیتیک بوده و بنابراین مقادیر افزایش یافته آن با مهار فیبرینولیز ریسک بروز ترومبوز را افزایش می دهد. مقادیر سرمی PAI-1 تحت تاثیر عوامل محیطی و ژنتیکی می باشد. تحقیقات نشان داده پلی مورفیسم ژن PAI-1 در میزان سرمی آن تاثیر می گذارد.

افراد دارای ژنوتیپ 4G/4G بیشتر بن مقدار  PAI-1و افراد 5G/5G کمترین مقدار 1-PAl را دارا می باشند. بطوریکه میزان PAI-1 در 4G/4G به حدود ۲۵ درصد بالاتر از افراد دارای ژنوتیپ 5G/5G باشد تعیین ژنوتیپ PAI-1 به روش PCR قابل شناسایی و تشخیص است.

موتاسیون فاکتور  (V34L) XIII

فاکتور XIII یا فاکتور تثبیت کننده فیبرین، آنزیمی است که در روند تشکیل لخته اتصال بین رشته های فیبرین را انجام می دهد. این فاکتور توسط ترومبین و کلسیم فعال شده و باعث پایداری لخته و مقاومت آن در برابر فیبرینولیز می گردد. موتاسیون در اسید آمینه سی و چهارم این پروتئین که باعث تغییر والین به لوسین می شود ( موتاسیون V34L  (با توجه به تاثیر آن بر ساختار رشته های فیبرینی در لخته، باعث کاهش احتمال ترومبوز می گردد. بررسی این موتاسیون با استفاده از روشهای آنالیز DNA قابل انجام است.

موتاسیون آنتی ژن پلاکتی HPA-1 Mutation - Glycoprotein PLA1 / PLA2) )

یکی از عوامل اصلی تجمع پلاکتی در لخته، اتصال پلاکتها و فعال شدن آنها از طریق گلیکوپروتنین سطحی GPIIIa می باشد. این گلیکوپروتئین حاوی اپی توپی به نام آنتی ژن پلاکت انسانی ( 1- ( HPAیا آنتی ژن پلاکتی (PLA ) است که محل اتصال فیبرینوژن می باشد.این آنتی ژن دارای دو آلل (HPA-1a (PLA1 و (HPA-1 b (PLA2 است که آلل HPA-1b ناشی از جایگزینی اسید آمینه پرولین به جای لوسین در موقعیت سی و سوم این پروتئین می باشد.

(موتاسیون Leu33Pro یا  ( T196Cکه بروز این موتاسیون باعث می شود تا زمینه ترومبوز در افراد  دارای آلل HPA-1b DNA بیشتر باشد. بررسی این موتاسیون با استفاده از روش های آنالیز DNA قابل انجام می باشد.